This story was published in English on July 17th, 2023.
Tanto las personas que padecen cáncer como los equipos de investigación sueñan con el día en que puedan desarrollarse tratamientos que no sólo sean eficaces, sino también asequibles y con pocos efectos secundarios, ya que estos lujos no han formado parte de las terapias eficaces contra el cáncer del pasado. Un trabajo reciente del Cancer Vaccine Institute (CVI) de la Universidad de Washington (UW), que forma parte del Cancer Consortium Breast & Ovary Cancers Program, demuestra que ese día puede estar más cerca de lo que parece. En su estudio recién publicado en JAMA Oncology, el equipo del CVI mostró resultados prometedores de un ensayo clínico no aleatorizado de fase I con una vacuna contra el cáncer de mama en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estadio avanzado. Tras un periodo de seguimiento de 10 años, esta vacuna de ADN demostró ser segura y eficaz, y la mayoría de las mujeres participantes siguen sin tener cáncer. Aunque se limitan a un número reducido de pacientes, los resultados de este ensayo son muy prometedores.
El cáncer de mama es sólo uno de los seis cánceres de tumores sólidos que el Cancer Vaccine Institute de la UW tiene como objetivo para el desarrollo de vacunas, ya que también dirige sus esfuerzos a tratar los cánceres de ovario, colon, pulmón, vejiga y próstata. La Dra. Mary (Nora) Disis, directora del CVI, fue una de las investigadoras pioneras en identificar el HER2 como antígeno tumoral, y el desarrollo de una vacuna contra el cáncer de mama fue uno de los objetivos iniciales del instituto. Además de su trabajo en el CVI, Disis es Decana Asociada de las Ciencias Traslacionales de la Facultad de Medicina de la UW y profesora asociada de la UW y Fred Hutch. La misión del CVI "es utilizar vacunas contra el cáncer y otras terapias que inciten al sistema inmunitario para acabar con el cáncer", explicó la directora ejecutiva del CVI, la Dra. Kiran Dhillon. Dhillon también describió la estructura simplificada única del CVI, que consta de cinco investigadores principales e instalaciones centrales donde "todo lo que hacemos está diseñado para llegar a la clínica". "Logramos interrumpir el modelo tradicional de laboratorio al conectar el descubrimiento temprano, la investigación traslacional y el trabajo de ensayo clínico bajo un mismo techo", añadió.
Antes de que pudieran desarrollar la prometedora vacuna de ADN contra el HER2 que se destaca en este estudio, tuvieron que probar y equivocarse para averiguar cómo fabricar una vacuna eficaz contra el cáncer. Dhillon indicó que "el verdadero avance se produjo hace unos ocho años, cuando llegamos a comprender cómo la misma proteína, o antígeno, podía tener diferentes respuestas del sistema inmunitario". Por ejemplo, una parte de la proteína puede provocar una fuerte respuesta destructiva de los tejidos que acabe con las células cancerosas, mientras que otra parte puede promover una inhibición inmunitaria desfavorable. "Ya comprendimos cómo funciona ese sistema y ahora tenemos el martillo para combatir el cáncer." exclamó Dhillon emocionada. El equipo de investigadores del CVI es consciente de que cada tipo de cáncer plantea retos terapéuticos únicos, por eso diseñaron vacunas que actúan en tres fases del tratamiento del cáncer: prevención, tratamiento y recurrencia. Aunque estas vacunas no están diseñadas para funcionar como la vacuna anual contra la gripe, su objetivo es ayudar a prevenir el cáncer en pacientes de alto riesgo (prevención o intercepción), funcionar en combinación con las quimioterapias actuales para aumentar su eficacia (tratamiento) o ayudar a evitar que los cánceres reaparezcan después de haber sido tratados inicialmente (recurrencia). Por lo general, todas las vacunas contra el cáncer funcionan al "entrenar al sistema inmunitario para que reconozca como peligrosas a las células cancerosas que expresan proteínas específicas, activando las alarmas y la señalización para atacar a dichas células", explicó Dhillon. Estas células T entrenadas recorren todo el cuerpo, incluso el cerebro, el cual es un lugar habitual y difícil de atacar de la metástasis del cáncer de mama, ya que muchos fármacos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Así, este enfoque puede superar uno de los retos actuales de las pautas terapéuticas basadas en fármacos.
Para centrarse en el tratamiento de este cáncer de mama agresivo, con el martillo en mano, Disis y el equipo de investigación del CVI desarrollaron una vacuna de ADN que codifica el dominio intracelular de la proteína HER2 (entrenando así al sistema inmunitario para atacar a las células cancerosas que expresan HER2) para tratar a 66 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estadio III o IV. Antes de la vacunación, todas las personas se habían curado eficazmente del cáncer mediante el tratamiento con fármacos quimioterapéuticos como Trastuzumab. Aunque las pacientes estaban técnicamente sin cáncer en esta fase previa a la vacuna, los cánceres de mama HER2-positivos son agresivos, con una alta probabilidad de recurrencia y metástasis. Pero ¡aquí es donde entra en juego la vacuna! Las pacientes recibieron una de las tres dosis mensuales de esta vacuna de ADN durante un periodo de 3 meses. Las vacunas resultaron ser muy seguras, con reacciones adversas extremadamente leves, similares a los dolores y escalofríos que se pueden experimentar con las vacunas de COVID-19 o contra la gripe- un paseo por el parque en comparación con los tratamientos actuales, más tóxicos, contra el cáncer. Luego, Disis y sus colegas evaluaron la respuesta inmunitaria de las pacientes a las vacunas al analizar muestras de sangre tomadas en distintos momentos después la vacunación. Con la colaboración de la Dra. Katherine Guthrie, profesora del Programa de Prevención del Cáncer de Fred Hutch, para analizar los datos de las pacientes, los investigadores observaron una fuerte respuesta inmunitaria a todas las dosis de vacunas administradas. Sin embargo, la dosis intermedia pareció ser la más eficaz, con una respuesta inmunitaria que se mantuvo a lo largo del tiempo. Esta respuesta inmunitaria iba acompañada de un aumento de las células T de memoria central, que son importantes para la inmunidad a largo plazo. Además, con esta dosis, la supervivencia media tras un periodo de 10 años para estas pacientes con cáncer de mama en estadio avanzado fue de ~85% entre las pacientes en estadio III y IV; y cabe destacar que todas las mujeres en estadio III siguen vivas en la actualidad. En comparación, la tasa de supervivencia de las pacientes con cáncer de mama en estadio III/IV que reciben las quimioterapias actualmente disponibles es de sólo el 50% a los 4.5 años después del tratamiento. El notable aumento de las tasas de supervivencia en este ensayo clínico de fase I recalca la eficacia de las vacunas para este cáncer de mama agresivo y da esperanzas de que los tratamientos contra el cáncer basados en vacunas eficaces, asequibles y accesibles puedan ser una realidad en el futuro para otros tipos de cáncer. En asociación con Aston Sci., la vacuna desarrollada en el CVI se utilizará en ensayos clínicos aleatorizados de fase II que se ampliarán para incluir a pacientes con otros tipos de cáncer de mama difíciles de tratar y que podrían beneficiarse de un enfoque terapéutico dirigido a HER2. Es importante señalar que la aprobación final por parte de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) para su uso fuera de los ensayos clínicos exigirá ensayos aleatorios de fase III aún más amplios, que pongan a prueba de forma rigurosa su eficacia.
Como terapia contra el cáncer para su distribución comercial, las vacunas se perfilan como un nuevo tratamiento prometedor que podría estar ampliamente disponible, ser asequible, seguro y eficaz, y cuyas reacciones adversas no serían peores que las de una inyección de la vacuna de COVID-19. Además de los equipos de investigación del CVI, estos emocionantes avances no habrían sido posibles sin el trabajo de varios actores clave, como el Programa de Cáncer de la Mujer del Consorcio UW/Fred Hutch/Seattle Children's, que ayudó a inscribir pacientes para los ensayos clínicos, y las instalaciones GMP de Fred Hutch, que fabricaron las vacunas para este trabajo. Mientras que a Dhillon la entusiasman los resultados científicos de este estudio, también resaltó la importancia de las pacientes para lograrlos. La doctora hizo énfasis en el agradecimiento que CVI tiene por sus pacientes, "ya que nada de lo que hacemos sería posible sin su participación. Cada paciente es el eje central de todo lo que hacemos". El equipo del CVI pone en práctica este valor al coordinar reuniones de pacientes participantes y eventos educativos para informar a la gente sobre las vacunas contra el cáncer y los ensayos clínicos, con especial atención a la celebración de estos eventos para comunidades diversas que no están bien representadas en los ensayos clínicos. Para destacar la fuerte relación que CVI establece con sus pacientes, Dhillon mencionó que más de 10 años después del ensayo clínico de la vacuna HER2, una paciente la llamó recientemente para decirle: "¡Sigo aquí!" Esta simple llamada telefónica hubiera sido imposible sin esta vacuna contra el cáncer de mama.
Quienes tengan interés en conocer más ensayos clínicos pueden consultar los recursos que aparecen a continuación.
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Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, el Instituto Nacional del Cáncer, el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, la Cátedra Patrocinada Helen B. Slonaker para la investigación del cáncer y la American Cancer Society.
Los miembros del Consorcio del Cáncer UW/Fred Hutch/Seattle Children's, Mary (Nora) Disis, Katherine Guthrie y Andrew Coveler contribuyeron a este trabajo.
Disis MLN, Guthrie KA, Liu Y, Coveler AL, Higgins DM, Childs JS, Dang Y, Salazar LG. 2023. Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients with Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 9(1):71-78.
Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Adriana Nodal-Tarafa en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.