This story was published in English on July 24th, 2024.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) provoca inmunodepresión en adultos sanos e integra su código genético vírico en el genoma de las células T CD4+ inmunitarias. Aunque la terapia antirretrovírica (TAR) permite a las personas seropositivas suprimir el virus y mantener su respuesta inmunitaria, el ADN vírico integrado permanece oculto, formando lo que se conoce como el reservorio del VIH. Este reservorio es un obstáculo significativo para la curación del VIH, ya que estas células pueden seguir creciendo y ampliando el reservorio del VIH a lo largo del tiempo. Curiosamente, las personas que inician la terapia antirretrovírica poco después de la infección inicial presentan una expansión menor del reservorio del VIH con el paso del tiempo, en comparación con quienes la inician más tarde, durante una infección crónica por el VIH. Varios factores influyen en esta diferencia; uno de ellos es el lugar donde se produce la integración del VIH dentro del genoma de las células T CD4+. La relación entre la integración del VIH y la expresión génica depende de si el ADN está abierto y accesible o cerrado e inaccesible; una característica que también controla si un gen se expresa o no. Debido a esta dependencia del estado del ADN como “abierto” o “cerrado” a la integración del VIH, el grupo del Dr. Paul Edlefsen en el Centro Oncológico Fred Hutchinson, y el laboratorio de la Dra. Lisa Frenkel en el Seattle Children’s Research Center [Centro de Investigación Infantil de Seattle] y la Universidad de Washington combinaron sus conocimientos para investigar si el momento de inicio de la TAR influye en el lugar donde el VIH se integra en el genoma del huésped, con el fin de comprender mejor cómo esto puede afectar a las estrategias de curación destinadas a la eliminación del reservorio del VIH. Sus hallazgos, publicados en el Journal of Clinical Investigation, aportan nuevas perspectivas sobre cómo el momento en que se administra la terapia antirretrovírica para el VIH tiene consecuencias secundarias de alteración de la integración en el lugar del VIH.
Durante el inicio de la infección, las células T CD4+ que reconocen los antígenos del VIH se activan y expresan genes antivirales para intentar eliminar el virus. En cambio, las infecciones crónicas se asocian al agotamiento de las células T CD4+. El equipo de investigación predijo que estas diferencias entre los perfiles de expresión génica que alteran la accesibilidad de la cromatina, sumado al momento en el que se administra la terapia antirretrovírica, afectarán al lugar en el que el VIH se integre en el genoma. Para estudiar esta predicción, el equipo de investigación realizó numerosas pruebas con células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) de personas seropositivas que habían recibido terapia antirretrovírica menos de 1,5 meses después de la infección por VIH (durante la infección aguda) o más de 6 meses después de la infección por VIH (durante la infección crónica). La cohorte completa de 11 personas no tuvo niveles virales del VIH o los tuvo bajos durante más de 2 años y presentó recuentos elevados de células T CD4+, dos criterios que concuerdan con la adherencia a la terapia antirretrovírica y la inhibición continuada de la producción de descendencia del VIH. A partir de estos estudios, la Dra. Frenkel comentó: “Descubrimos que el 'reservorio' del VIH que persiste durante la terapia antirretrovírica [TAR] varía en (1) la especificidad antigénica de las células T CD4+ infectadas por el VIH y (2) las vías genéticas en las que se integra el VIH, según si la terapia se inicia durante la etapa aguda o crónica de la infección”. Es decir, “si la terapia se inició durante la infección aguda, el VIH se integra de forma desproporcionada a las células T CD4+ específicas del VIH y se integra a los genes que controlan el metabolismo lipídico y la hipoxia mediada por HIF-1”, explicó la Dra. Frenkel. “Mientras que si la terapia se inicia en la etapa crónica de la infección, las células infectadas por el VIH son más propensas a dirigirse a múltiples virus del herpes, así como al VIH y probablemente a otras infecciones, y la integración se enriquece en genes que controlan la metilación de histonas EZH2”. La integración del VIH en genes asociados con el metabolismo lipídico y la hipoxia puede dar lugar a una ventaja para el crecimiento de estas células sobre otras células T CD4+ no infectadas, ya que estas vías aumentan la producción de energía para satisfacer las necesidades de estas células inmunitarias activadas y en crecimiento. Por lo tanto, apuntar a estas vías que impulsan la producción de energía puede ser una estrategia factible para reducir o eliminar las células infectadas por el VIH durante la infección aguda. La integración del VIH en los genes que controlan la metilación del ADN –un proceso celular en el que se agrega un grupo metilo al ADN para, en algunos casos, bloquear la expresión génica– puede revertir el silenciamiento mediado por el huésped de los genes del huésped implicados en el crecimiento celular o los genes virales pertinentes para la producción del virus. Como resultado, las intervenciones terapéuticas que silencian los genes que favorecen el crecimiento o los genes virales implicados en la replicación podrían inclinar de nuevo la balanza a favor de una inhibición exitosa de la producción del virus por parte de la TAR, así como reducir la expansión del reservorio del VIH.
Si bien la terapia antirretrovírica puede mantener el VIH en un estado inactivo, aumentar la abundancia de células T CD4+ y normalizar la función inmunitaria, estos hallazgos destacan otros objetivos específicos para las etapas agudas o crónicas de la infección por VIH, que podrían reducir el reservorio del virus y permitirnos dar un paso más hacia la cura del VIH. “Nuestros hallazgos plantean algunos interrogantes: (1) si nuestros resultados son reproducibles en otras poblaciones y, en caso afirmativo, (2) si las diferencias en las especificidades de los antígenos y los lugares de integración de las células infectadas por el VIH podrían aprovecharse para desarrollar nuevas estrategias para curar la infección por VIH”, comentó la Dra. Frenkel. Éstas serán las preguntas que guiarán las investigaciones futuras de los grupos de los doctores Frenkel y Edlefsen. Estos novedosos hallazgos y esfuerzos por encontrar una cura para el VIH formaron parte de un trabajo colaborativo. “El Consorcio Oncológico ha proporcionado un maravilloso entorno colaborativo y ha permitido una alianza efectiva y fluida entre los grupos de investigación de Fred Hutch, UW y Seattle Children's”, concluyó el Dr. Edlefsen.
La investigación destacada recibió el financiamiento de los Servicios de Salud Pública de los EE. UU. y los Institutos Nacionales de la Salud.
El Dr. James I Mullins y la Dra. Lisa Frenkel, integrantes de Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium contribuyeron a este trabajo.
Joy J., Gervassi A. L., Chen L., Kirshenbaum B., Styrchak S., Ko D., McLaughlin S., Shao D., Kosmider E., Edlefsen P. T., Maenza J., Collier A. C., Mullins J. I., Horton H., Frenkel L. M. 2024. Antigen specificities and proviral integration sites differ in HIV-infected cells by timing of antiretroviral treatment initiation. J Clin Invest. e159569.
Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Celeste Espina en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.