El interruptor molecular para el exceso y la carencia de nutrientes tiene un mismo regulador

This story was published in English on August 21st, 2024.

¿Cómo sabemos cuándo hay que gastar energía o tomarse las cosas con calma? Nuestro cerebro recibe señales que indican los niveles de nutrientes en nuestro organismo, ya sea que sobren o que estén en declive. Pero, ¿cómo informan nuestras células al cerebro sobre nuestro estado nutricional? Esta es una pregunta que intentaron responder la Dra. Akhila Rajan, profesora titular de la División de Ciencias Básicas del Centro Oncológico Fred Hutchinson, y su laboratorio. El equipo del laboratorio Rajan empezó a examinar esta pregunta recurriendo a un organismo modelo, la mosca de la fruta, a quien consideran mucho más que una molestia que merodea en las cocinas. De hecho, estos diminutos insectos ayudaron al equipo de investigación a descubrir “una interconexión entre los mecanismos celulares de la inanición y la saciedad, que hasta ahora se había pasado por alto”, según afirmó el Dr. Kevin Kelly, investigador postdoctoral del laboratorio Rajan. Estos hallazgos se publicaron recientemente en Current Biology.

A pesar de la diferencia de tamaño, las moscas de la fruta y los humanos tienen en común muchas vías de comunicación celular conservadas. Por ejemplo, la proteína Atg8 similar a la ubicuitina en las moscas y la proteína LC3 en los humanos funcionan de forma similar durante la privación de nutrientes. Ambas actúan como mediadoras en la fusión entre dos tipos de vesículas: los autofagosomas, que engullen material intracelular, y los lisosomas, que albergan enzimas capaces de reciclar cualquier material, descomponiéndolo en unidades más pequeñas. Este proceso permite que las proteínas, el ADN, el ARN, los hidratos de carbono y los lípidos se reutilicen en la ruta metabólica de la célula. “Las proteínas Atg8 y LC3 son fundamentales en épocas de inanición”, explicó el Dr. Kelly. “Cuando los recursos escasean, la proteína Atg8 se activa para 'autoalimentarse' y mantener las funciones celulares fundamentales”. Pero, ¿qué ocurre en condiciones de exceso? El grupo Rajan se topó con un sistema que reveló cuáles son los factores necesarios para avisarle al cerebro que hay un exceso de nutrientes.

Sus investigaciones revelaron que la proteína Atg8 en células de mosca y la LC3 en células humanas regulan la secreción de Upd2 y leptina respectivamente, mediando la carga de estas moléculas en vesículas y su liberación por adipocitos, indicaron los doctores Kelly y Rajan. La dupla Upd2/leptina es “una señal de saciedad clave en el exceso de grasa en el cerebro”, añadió la Dra. Rajan, lo que sugiere que estos factores podrían conectar los sensores de nutrientes de las células con el cerebro. El descubrimiento de este mecanismo surgió a partir del estudio de una interesante mosca mutada. “Demostramos que las mutaciones que retienen la leptina dentro de las células adiposas porque no puede acceder a proteínas Atg8/LC3, modifican el comportamiento alimentario general de las moscas, haciéndolas querer comer más”, declaró la Dra. Rajan. Esta mosca mutada también “mostraba un 'superpoder': una mayor supervivencia en condiciones de inanición”, explicó la Dra. Aditi Madan, científica del laboratorio Rajan. “Creemos que la leptina desempeña funciones que van más allá de la comunicación molecular, y que puede influir en la regulación genética de las células adiposas. Así, cuando la leptina se retiene en la grasa, activa o desactiva ciertos genes que ayudan al animal a sobrevivir mejor ante situaciones de escasez”. Los resultados de este trabajo son muy estimulantes, ya que revelan el papel poco explorado de estas proteínas similares a la ubicuitina, la Atg8 y la LC3, para cargar Upd2/leptina en vesículas y secretarlas desde adipocitos con el fin de señalizar condiciones de exceso de nutrientes.

“Nuestras investigaciones plantean preguntas fundamentales que fomentarán futuras investigaciones”, comentó la Dra. Rajan. “Por ejemplo, ¿es posible que las proteínas de la familia de Atg8/LC3 tengan una capacidad especial para fusionarse con las membranas, de modo que la liberación de leptina mediada por Atg8/LC3 le permita atravesar la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro?” Responder a esta pregunta fundamental ayudará a comprender esta conexión entre la detección de nutrientes y la señalización grasa-cerebro. Además, “este estudio demuestra magníficamente la conservación evolutiva de los circuitos de señalización grasa-cerebro entre moscas y humanos”, indicó la Dra. Madan. Por lo tanto, “la Drosophila o mosca de la fruta es un modelo excelente para realizar pruebas” como las que “ayudan a identificar las moléculas o vías exactas sobre las que incide la leptina en diferentes estados metabólicos o patológicos. La información obtenida en los próximos estudios aportará claridad sobre las posibles dianas farmacológicas para trastornos metabólicos en humanos”, como la obesidad y la anorexia. La Dra. Rajan concluyó destacando las “extraordinarias instalaciones de recursos compartidos –incluidas las de proteómica, genómica e imagen celular– que cuentan con el apoyo de las colaboraciones del Consorcio del Cáncer”.

Esta investigación ha sido financiada por los Institutos Nacionales de la Salud, el Centro Oncológico Fred Hutchinson, la NSF y la Helen Hay Whitney Foundation.

La Dra. Akhila Rajan, integrante del Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium, contribuyó a este trabajo.

Madan A, Kelly KP, Bahk P, Sullivan CE, Poling ME, Brent AE, Alassaf M, Dubrulle J, Rajan A. 2024. Atg8/LC3 controls systemic nutrient surplus signaling in flies and humans. Curr Biol. S0960-9822(24)00757-7.

Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Celeste Espina en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.