This story was published in English on September 18th, 2024.
Entre los distintos laboratorios y grupos de investigación que componen la comunidad investigadora del Hutch, el laboratorio Dudakov se ha forjado un merecido nicho científico por el que se les describe como “la gente del timo”. No del tálamo ni de la tiroides, sino del timo, un pequeño órgano situado entre los pulmones, cuya función es enseñarles a las células inmunitarias la diferencia entre “es parte de mí” y “no es parte de mí” (para conocer más detalles, consulte mi artículo anterior). ¿Qué tiene este pequeño órgano para mantener ocupado a todo el personal de investigación de un laboratorio, en este momento y hasta un futuro indefinido? En palabras del Dr. Jarrod Dudakov: “El timo es un órgano muy especial. Por un lado, es inmensamente sensible a las lesiones agudas, como las que causan las infecciones, el estrés o la radiación y las quimioterapias con las que tratamos el cáncer. Por el otro, su capacidad para repararse y regenerarse después de sufrir un daño es impresionante, al contrario de muchos de nuestros órganos. Sin embargo, el detalle misterioso es que su asombrosa capacidad regenerativa disminuye rápidamente a medida que envejecemos, lo cual se cree que influye en el declive general del funcionamiento del sistema inmunitario por la edad. Otra forma de decirlo es que el timo es uno de los primeros órganos en dar muestras de envejecimiento. Si lográramos entender los mecanismos que generan este proceso, quizá podamos impedir que suceda en primer lugar”.
En el reciente trabajo del laboratorio dirigido por la bioinformática Dra. Anastasia Kousa, y publicado en Nature Immunology, se aborda esta cuestión de forma directa. Para observar de manera más completa la composición celular del timo durante el envejecimiento, Kousa y sus colegas realizaron secuenciación unicelular de ARN (scRNA-seq) en cepas aisladas de timo de ratones jóvenes (2 meses) y ratones viejos (18 meses). Aunque de por sí esto ya significaba un esfuerzo mayor, el equipo desafío expectativas al compilar sus datos con los 17 conjuntos de datos de scRNA-seq de timo disponibles al público, que de manera colectiva representan más de 300 000 células, y diseñó una herramienta web llamada Thymosight, para que cualquier persona con conexión a Internet pudiera explorar los datos e interactuar con ellos. Tras establecer la relación entre estos conjuntos de datos y otros para identificar distintos tipos de células tímicas en función de firmas génicas específicas, Kousa y su equipo obtuvieron abundante información sobre una variedad abrumadora de tipos celulares -fibroblastos, células endoteliales, pericitos, células de Schwann y muchos otros- que pudieron comparar en tejido tímico joven y viejo.
Entonces, ¿qué reveló este análisis? “Por un tiempo tuvimos un conjunto de datos increíblemente complejo que mostraba muchos cambios en diferentes poblaciones de células tímicas entre timos jóvenes y viejos, y realmente nos costó identificar y priorizar los cambios específicos que probablemente fueran los más pertinentes”, señala Kousa. Dudakov menciona que durante meses él y la Dra. Kousa (que reside en Edimburgo) se llamaban todas las semanas para hablar de los datos, intercambiar ideas y “traducir los datos del laboratorio en hipótesis de laboratorio de química que pudiéramos probar”. Al cabo de un tiempo, parece que esta estrategia dio sus frutos. Además de hallar muchos tipos de células tímicas cuya abundancia o estado entre los timos jóvenes y los viejos era cambiante, el equipo encontró dos tipos celulares peculiares que únicamente aparecían en las muestras de timos viejos. Estas células pertenecían a una clase conocida como células epiteliales tímicas (TEC), pero eran “atípicas”, ya que expresaban algunos genes TEC característicos, pero carecían de otros. A falta de otras características definitorias, Kousa y sus colegas denominaron a estas células TEC vinculadas a la edad, o aaTEC. “Así que ahora teníamos nuevos tipos de células que sólo aparecían en los timos viejos, pero por un tiempo no sabíamos muy bien qué hacer con ellos”, señala Dudakov.
Ahora bien, todo esto cambiaría gracias a la ayuda de un colaborador: el Dr. Daniel Gray, de la Universidad de Melbourne, Australia. El laboratorio de Gray había creado recientemente ratones transgénicos en los que los núcleos de TEC estaban marcados con una proteína verde fluorescente, mientras que los otros núcleos celulares estaban marcados en rojo. Este sistema -combinado con tecnologías de última generación en limpieza de tejidos y microscopía de lámina de luz fluorescente- permite a los equipos de investigación un acceso sin precedentes para obtener imágenes de la arquitectura celular del tejido tímico intacto. Cuando Gray y su equipo empezaron a obtener imágenes de los timos utilizando su método, se sorprendieron al encontrar agrupaciones compactas de TEC, a las que denominaron TEC de alta densidad (HD-TEC), las cuales únicamente aparecían en timos envejecidos o dañados y se expandían con el paso del tiempo hasta abarcar una porción significativa de la celularidad total del órgano. “Cuando publicamos una versión anterior de este estudio como preimpresión, el grupo de Daniel se puso en contacto con nosotros y nos dio detalles de estas HD-TEC que estaban observando. Inmediatamente nos preguntamos si en realidad estábamos observando lo mismo”, detalla Dudakov. Un poco de transcriptómica espacial confirmó sus sospechas: las aaTEC que Kousa y Dudakov observaron en sus conjuntos de datos de scRNA-seq y las HD-TEC que Gray y sus colegas veían en sus imágenes eran, de hecho, ¡las mismas células!
Así, el tejido tímico envejecido o dañado parece caracterizarse por la aparición de densas agrupaciones de aaTEC. Si las aaTEC son responsables de impedir la reparación y regeneración del timo, ¿cómo podrían llevar a cabo tal tarea? Una serie de técnicas computacionales y experimentales condujeron a Kousa y sus colegas a su modelo actual: las agrupaciones de aaTEC actúan como “cicatrices” que interfieren en la repoblación de timocitos -el tipo de célula que conforma la mayor parte del timo- tras una lesión. Las aaTEC lo hacen por lo menos de dos maneras: en primer lugar, al sacar físicamente a los timocitos de su vecindad a medida que crecen para ocupar cada vez más espacio y, en segundo lugar, al actuar como desagüe por el que caen moléculas de señalización esenciales necesarias para el crecimiento y la diferenciación de nuevos timocitos tras la lesión. No cabe duda de que habrá que seguir trabajando para identificar de forma concluyente las aaTEC en el tejido tímico humano y verificar este modelo; ¡parece que la “gente del timo” no se va a quedar sin trabajo por ahora!
